Sun, Y., Campisi, J., Higano, C. et al. Treatment-induced damage to the tumor microenvironment promotes prostate cancer therapy resistance through WNT16B. Nat Med 18, 1359–1368 (2012). https://doi.org/10.1038/nm.2890
Abstract
Acquired resistance to anticancer treatments is a substantial barrier to reducing the morbidity and mortality that is attributable to malignant tumors. Components of tissue microenvironments are recognized to profoundly influence cellular phenotypes, including susceptibilities to toxic insults.
Using a genome-wide analysis of transcriptional responses to genotoxic stress induced by cancer therapeutics, we identified a spectrum of secreted proteins derived from the tumor microenvironment that includes the Wnt family member wingless-type MMTV integration site family member 16B (WNT16B). We determined that WNT16B expression is regulated by nuclear factor of k light polypeptide gene enhancer in B cells 1 (NF-kB) after DNA damage and subsequently signals in a paracrine manner to activate the canonical Wnt program in tumor cells. The expression of WNT16B in the prostate tumor microenvironment attenuated the effects of cytotoxic chemotherapy in vivo, promoting tumor cell survival and disease progression. These results delineate a mechanism by which genotoxic therapies given in a cyclical manner can enhance subsequent treatment resistance through cell nonautonomous effects that are contributed by the tumor microenvironment.
Il danno indotto nel microambiente tumorale promuove la resistenza del cancro alla prostata alla terapia attraverso WNT16B
Abstract
La resistenza acquisita ai trattamenti anticancro è una barriera fondamentale per la riduzione dell’incidenza e della mortalità attribuibile ai tumori maligni. I componenti del microambiente tissutale sono riconosciuti influenzare profondamente i fenotipi cellulari, inclusa la suscettibilità agli stress tossici.
Usando un’analisi genomica ad ampio spettro delle risposte tracrizionali a stress genotossici indotti da chemioterapici, abbiamo identificato uno spettro di proteine secrete derivate dal microambiente tumorale che include il membro della famiglia Wnt member wingless-type MMTV integration site family member 16B (WNT16B). Abbiamo determinato che l’espressione WNT16B è regolata da un fattore nucleare di k light polypeptide gene enhancer in B cells 1 (NF-kB) dopo danno al DNA e subito dopo segnali paracrini per l’attivazione del programma canonico Wnt nelle cellule tumorali. L’espressione del WNT16B nel microambiente del tumore della prostata attenua gli effetti della chemioterapia citotossica in vivo, promuove la sopravvivenza delle cellule tumorali e la progressione della malattia. Questi risultati evidenziano un meccanismo per cui le terapie genotossiche somministrate in modo ciclico possono aumentare la resistenza a trattamenti successivi attraversi effetti cellulari non autonomi contribuiti dal microambiente tumorale.